สมเด็จพระมหาธรรมราช พระมหากษัตริย์ไทย ราชวงศ์สุโขทัย ผู้ปกครองเมืองพิษณุโลก และ ต่อมาได้ขึ้นมาปกครองกรุงศรีอยุธยาในปี พ.ศ. 2112
ก่อนขึ้นครองราชย์ สมเด็จพระมหาธรรมราชา มีบรรดาศักดิ์เป็น ขุนพิเรนทรเทพ มีความดีความชอบในการช่วยเหลือสมเด็จพระมหาจักรพรรดิปราบขุนวรวงศาและแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์ และสนับสนุนให้สมเด็จพระมหาจักรพรรดิขึ้นครองคราชย์
หลังจากสมเด็จพระมหาจักรพรรดิขึ้นครองราชย์ พระองค์ทรงแต่งตั้งให้ ขุนพิเรนทรเทพ ขึ้นเป็น สมเด็จพระมหาธรรมราชา ครองเมืองพิษณุโลก
เมื่อครั้งพระเจ้าบุเรงนองแห่งหงสาวดีได้ทรงยกทัพมาโจมตีกรุงศรีอยุธยาในปี พ.ศ. 2106 พระเจ้าบุเรงนองทรงวางแผนตัดกำลังฝ่ายอยุธยาด้วยการพิชิตหัวเมืองเหนือของอยุธยาที่มีศูนย์กลางอยู่ที่เมืองพิษณุโลก สมเด็จพระมหาธรรมราชาได้ส่งสารไปยังกรุงศรีอยุธยาให้ยกทัพมาช่วยเหลือเพราะกองทัพเมืองพิษณุโลกน่าจะไม่อาจต้านศึกของพระเจ้าหงสาวดีบุเรงนอง แต่ฝ่ายกรุงศรีอยุธยาไม่ได้ส่งกองทัพมาช่วยเหลือเท่าที่ควรจะเป็น ทำให้สมเด็จพระมหาธรรมราชาทรงตัดสินพระทัยขอเจรจาสงบศึกและเป็นพันธมิตรกับฝ่ายหงสาวดีนับแต่นั้นมา
หลังจากที่พระเจ้าบุเรงนองได้เป็นพันธมิตรกับฝ่ายพิษณุโลก ก็ทรงยกทัพลงมาโจมตีกรุงศรีอยุธยาโดยมีกองทัพฝ่ายพิษณุโลกยกมาโจมตีเป็นทัพหนุนของฝ่ายหงสาวดีอีกทัพนึง
เมื่อกรุงศรีอยุธยาพ่ายศึกและเสียเมืองแก่ฝ่ายหงสาวดี พระเจ้าบุเรงนองได้ทูลเชิญสมเด็จพระมหินทราธิราชเสด็จไปประทับที่เมืองหงสาวดี และได้ยกกรุงศรีอยุธยาให้แก่สมเด็จพระมหาธรรมราชาเพื่อปกครองกรุงศรีอยุธยาต่อไป
ในปี พ.ศ. 2113 และ พ.ศ. 2118 ฝ่ายละแวกได้จัดกองทัพมารุกรานกรุงศรีอยุธยาที่อยู่ภายใต้การปกครองของสมเด็จพระมหาธรรมราชา พระองค์ได้จัดกองทัพปกป้องพระนครได้เข้มแข็งทำให้ฝ่ายละแวกไม่สามารถพิชิตกรุงศรีอยุธยาได้
การศึกสำคัญในยุคนี้
- ในปี พ.ศ. 2106 เกิดสงครามกับหงสาวดีที่เมืองพิษณุโลกแต่ไม่มีทัพมาหนุนช่วยทำให้ฝ่ายพิษณุโลกต้องเจรจาหย่าศึกและพันธมิตรกับฝ่ายหงสาวดี
- ในปี พ.ศ. 2112 สงครามกับกรุงศรีอยุธยาโดยสมเด็จพระมหาธรรมราชายกทัพมาในฐานะพันธมิตรของฝ่ายหงสาวดี หลังจากพิชิตกรุงศรีอยุธยาสำเร็จสมเด็จพระมหาธรรมราชาได้ปกครองกรุงศรีอยุธยา
- ในปี พ.ศ. 2113 สงครามกับละแวก สมเด็จพระมหาธรรมราชาสามารถป้องกันพระนครจากการรุกราน
- ในปี พ.ศ 2118 สงครามกับละแวก สามารถป้องกันกรุงศรีอยุธยาไว้ได้แต่ถูกกวาดต้อนผู้คนตามรายทางไปยังละแวก
พระราชกรณียกิจสำคัญในยุคนี้
- ขยายคูเมืองฝั่งตะวันออกของกรุงศรีอยุธยา
- สร้างป้อมมหาชัย
- สร้างพระราชวังจันทรเกษมให้เป็นที่ประทับของพระมหาอุปราช
